Молекула года 2020
#дизайнлекарств
Если б вас спросили - какая молекула является квинтэссенцией научных достижений и шедевром дизайна лекарств 2020 года - какую бы вы назвали? Сайт DrugHunter на основании опроса представителей компаний выбрали молекулой 2020 года соединение со скромным шифром GS-6207.
Это еще одно лекарство от ВИЧ. Только на 2 фазе клинических испытаний. Что интересного?
А вот что:
- это молекула - первый в своем классе ингибитор образования капсида белка (!). Обычные лекарства от ВИЧ - это ингибиторы протеазы или РНК-полимеразы. То есть GS-6207 - это ингибитор протеин-протеиновых взаимодействий. Малая молекула, которая мешает слипаться большим. На самом деле, все еще хитрее - тут ингибирование образования капсида делается через активацию образования неправильно организованных белков капсидов (!), см. ниже.
- молекула эффективна против устойчивых штаммов вируса. Тем пациентам, которым не помогает уже никакое лекарство, GS-6207 снижает вирусную нагрузку в 88% случаев.
- препарат показывает пикомолярную активность (105 пМ)!
- он обладает уникально низким клиренсом, из-за чего задерживается в организме на ПОЛГОДА после разовой дозы! Вы не ослышались - его клиренс 6 месяцев! Надо отметить, что для такой активности рекомендуемая доза достаточно большая - 450мг. Но зато скорость выведения за полгода не может убрать вещество до неактивной концентрации. А это, сами понимаете, для ВИЧ положительных дико полезная штука! Вместо приема 2 раза в день - пить лекарство 2 раза в год!
Как сделали ингибитор - Пфайзер сначала опубликовал статью (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3000358/pdf/ppat.1001220.pdf), в которой они рассказали про слабо связывающуюся молекулу, да еще и цитотоксичную. Но зато дали рентгеновскую структуру. Дальше ребята из Gilead, на основе ключевого скаффолда напридумали новых молекул, проскринировали и нашли как активаторы, так и ингибиторы самоорганизации белков капсида. Логику ингибиторов не поняли, они все сильно отличались, но с активаторами работать и делать дизайн было проще и они решили - а почему бы не искать настолько активный активатор, чтоб нормальный капсид образоваться не мог? Вот собственно такую молекулу и дизайнировали. Дополнительно, пытались снизить выведение. В результате, разработанный активатор формирует гексамеры из белков вместо нормального капсида. Эти гексамеры не могут собраться в нормальный капсид.
Оригинальная публикация: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2443-1
В общем, я согласен, это действительно молекула года.
А сайт DrugHunter потрясающий - для тех, кто интересуется разработкой лекарств, очень рекомендую. Теперь и я, наверное, оттуда буду периодически что-нибудь репостить - там много интересного.
https://drughunter.com/2020smotygs/
